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修飾台灣眼鏡蛇心臟毒素的羧基影響其破膜活性和結構性質

為了解決pda醫學心臟的問題，作者吳冠霖 這樣論述：

本研究中主要探討修飾羧基對台灣眼鏡蛇心臟毒素cardiotoxin 1 (CTX1)及cardiotoxin 3 (CTX3)破膜作用及結構性質的影響，由胺基酸序列能發現CTX1在29、40和57位置為Asp殘基，而CTX3的Asp殘基則是位在40和57位置，此外兩種心臟毒素另含有一個碳端羧基。以Semicarbazide 進行羧基修飾反應，發現CTX1中Asp29及Asp40為主要修飾位置，而CTX3中則以Asp40修飾衍生物為主，另一方面CTX1及CTX3的Asp57 被Semicarbazide 修飾反應並不明顯。Semicarbazide修飾的CTX1 (SEM-CTX1)相較CTX

1具有較高的誘導脂質體通透性的能力且與改變脂質膜的結合構象，而SEM-CTX3與CTX3的破膜活性相近。從圓二色性光譜儀分析顯示CTX3和SEM-CTX3的構象相似，而CTX1與SEM-CTX1不同，但是以Trifluoroethanol誘導結構轉換可見修飾Asp40羧基增加CTX1及CTX3的結構可變性及降低結構穩定性。進一步在變性劑存在下進行CTX3修飾反應，發現CTX3的Asp40、Asp57和碳端Asn60的羧基同時被Semicarbazide修飾，以HPLC分離及圓二色性光譜儀分析發現修飾三個羧基的CTX3產生兩種構象異構體，且其整體結構和細微結構皆與CTX3不同。羧基修飾的CTX3

，對誘發雙性離子脂質體通透性的能力沒有受到影響，但明顯降低對陰離子脂質體的破膜活性。從圓二色性光譜光譜和Polydiacetylene脂質顏色轉變測定，顯示羧基修飾明顯改變CTX3與脂質膜的相互作用模式，由於單獨修飾Asp40並未影響CTX3 的結構，顯然CTX3中Asp57和Asn60的羧基，對於維持CTX3的結構型態扮演重要角色。這些結果顯示CTX1的Asp29可能具有抑制CTX1與膜結合時轉化成活性構象的功能，而Asp57和Asn60的羧基對維持CTX3的結構與陰離子脂質體的破膜活性具有重要角色，另一方面Asp40則參與維持CTX1及CTX3結構穩定的作用。

台灣眼鏡蛇毒素新活性及功能性機制之研究

為了解決pda醫學心臟的問題，作者石一㚬 這樣論述：

台灣眼鏡蛇心臟毒素及cobrotoxin 均具有三指狀結構，且基因分析顯示具有共同的演化起源，但藥理活性上卻具有不同作用。心臟毒素具有多樣活性包括細胞毒性及破膜作用活性，但有研究指出心臟毒素具有抑制Serine protease的活性，而台灣眼鏡蛇心臟毒素是否有此作用機制仍未知；cobrotoxin 則具有突觸後神經毒性，比較胺基酸序列發現 cobrotoxin 和心臟毒素的正負電荷胺基酸分布有明顯差異，電荷差異是否導致生物活性不同仍有待研究。另一方面眼鏡蛇心臟毒素為台灣眼鏡蛇毒高含量的蛋白質，因此研擬以心臟毒素作為偵測台灣眼鏡蛇蛇毒的標的，有鑒核酸適體 (Aptamer) 或分子信標 (M

olecular beacon) 過去的研究可用於偵測蛋白質，因此本論文中分別探討以 Poly (A) 的分子信標及 coralyne 組合偵測平台進行偵測台灣眼鏡蛇心臟毒素，進一步以 Poly (A) 的分子信標及適體結合心臟毒素應用於偵測 Heparin；此外研究心臟毒素抑制胰蛋白酶活性的作用及探討阻斷負電荷胺基酸是否使 cobrotoxin 具有心臟毒素的活性。使用5’-端及 3’-端分別標定螢光基團 FAM 及焠滅劑 DABCYL 的 Poly (A) 分子信標結合 coralyne 關閉分子信標 FAM 螢光信號，因心臟毒素與 Poly (A) 競爭結合 coralyne 致使 FA

M 螢光信號恢復，另外心臟毒素亦可單獨誘導分子信標螢光的焠滅，因此心臟毒素誘使 FAM 螢光信號的變化形成鐘形曲線，而蛇毒神經毒素包括 cobrotoxin 則無此作用，顯示此偵測系統可特異性偵測心臟毒素。過去研究指出心臟毒素可與 Heparin 結合，因此建構 Poly (A)-心臟毒素及核酸適體(aptamer)-心臟毒素組合平台作為檢測 Heparin 的螢光測定法。心臟毒素結合 Poly (A) 分子信標和核酸適體致使 FAM 螢光信號焠滅，而結合 Heparin 導致心臟毒素脫離致使 FAM 螢光信號恢復，因此在緩衝劑及血漿中，此螢光測定法均可高靈敏度和選擇性檢測 Heparin。先

前研究報導心臟毒素可影響 Serine protease 家族蛋白的酵素活性，因此分析台灣眼鏡蛇心臟毒素與胰凝乳蛋白酶的作用，實驗發現台灣眼鏡蛇心臟異構毒素增加胰凝乳蛋白酶活性的能力不同，而結合心臟毒素改變胰凝乳蛋白酶的構象，但心臟毒素並非結合於胰凝乳蛋白酶活性位點的疏水區域，這些結果表明心臟毒素可能透過結合活性部位以外的區域來增強胰凝乳蛋白酶的活性。為釐清負電荷胺基酸是否限制 cobrotoxin 展現心臟毒素的活性，使用 semicarbazide 修飾 cobrotoxin 的羧基，semicarbazide 修飾的 cobrotoxin 除構象特質與心臟毒素相似外，並展現破膜活性，顯示

阻斷負電荷胺基酸可改變 cobrotoxin 的結構及活性作用性質。綜合實驗結果，在本論文證實分子信標可用於偵測心臟毒素，並利用分子信標-心臟毒素及核酸適體-心臟毒素建構 Heparin 的偵測感測器，釐清台灣眼鏡蛇心臟毒素增強胰凝乳蛋白酶活性機制，同時證實阻斷帶負電荷的胺基酸可賦予 cobrotoxin 具有心臟毒素的活性，這些實驗成果驗證台灣眼鏡蛇毒蛋白的新活性機制及其應用性。