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植物對苯二酚衍生物HQ17(3)對急性淋巴性白血病細胞株Reh的毒殺機制

為了解決va2405-mh的問題，作者陳怡臻 這樣論述：

急性淋巴性白血病為兒童常見癌症，起因於淋巴系造血相關基因、致癌基因(Oncogene)、酪胺酸激酶(Tyrosine kinase)基因等變異或轉位導致細胞分化生長機制異常。雖然以現今治療策略可以幫助80~90% ALL兒童病患達到完全緩解，然而少部分兒童及高比例成人ALL病患會對治療藥物無反應或產生藥物抗性，或者病患本身攜有高風險基因變異，不一定有合適的標靶治療藥物因此造成預後不佳，這些情況都成為了目前ALL治療研究與開發的重點與方向。天然小分子化合物10’(Z),13’(E),15’(E)heptadecatrienylhydroquinone (HQ17(3)) 萃取自台灣漆樹。在過去

文獻中已知具有選擇性抑制癌細胞的能力，在多種實質腫瘤細胞具有良好毒殺效果，其中於Huh7細胞發現HQ17(3)會結合性修飾DNA拓樸異構酶導致DNA斷裂、半胱胺酸蛋白酶(caspase)活化及引起氧化壓力；正常人類周邊血單核球細胞(PBMCs)在HQ17(3)環境下生長情形不會受影響，且施打HQ17(3)不危害健康大鼠生理機能。我們過去研究發現HQ17(3)對ALL細胞株的毒殺效果更佳(IC50約1~3μM)，且短時間內即有作用(24小時)，HQ17(3)在T-ALL細胞株Jurkat造成caspase-dependent細胞死亡而在B-ALL細胞株RS4;11及SUP-B15則造成caspa

se-independent細胞死亡，顯示在不同基因背景或細胞種系之下HQ17(3)可能引導的促死亡訊號與機制不盡相同。本論文研究以帶有ETV6-RUNX1 t(12;21) 基因轉位且對ALL治療一線用藥Dexamethasone具抗性之ALL細胞株Reh作為實驗細胞模型，我們發現HQ17(3)處理之下Reh出現死亡特徵: 內膜外翻、caspase活化/PARP切割、粒線體膜電位喪失及細胞毒殺。然而以pan-caspase inhibitor z-VAD與HQ17(3)共處理無法緩解細胞死亡說明HQ17(3)造成Reh caspase-independent 細胞死亡；我們在HQ17(3)處

理5個小時觀察到錯誤蛋白摺疊反應相關蛋白表現提升，表示HQ17(3)誘發內質網壓力，為了解鈣離子由內質網釋出是否導致粒線體膜電位喪失與損傷促進ROS壓力累積引發細胞死亡，利用鈣離子螯合劑BAPTA-AM或抗氧化劑vitamin C, glutathione可以減輕HQ17(3)誘導粒線體膜電位下降及細胞死亡，顯示鈣離子失衡及氧化壓力為促成細胞死亡之重要因素。HQ17(3)也會引發細胞自噬，利用自噬抑制劑chloroquine及bafilomycin A1可以顯著挽救粒線體膜電位喪失及細胞死亡，顯示過度自噬機制的發生可能為HQ17(3)引起細胞死亡當中之重要的角色。此外，我們發現HQ17(3)處

理5小時細胞內粒線體總量即發生下降情形，雖然鈣離子螯合劑、抗氧化劑與細胞自噬抑制劑皆可削弱HQ17(3)造成之細胞死亡，但粒線體總量下降情形並未緩解。而HQ17(3)如何引發Reh細胞內質網壓力、細胞自噬與粒線體總量下降機制之間關連仍待深入探討。在preB-ALL細胞模型中，HQ17(3)常可同時誘發內質網壓力、氧化壓力及細胞自噬，達到快速抑殺白血病細胞的效果。除探討HQ17(3)引發Reh細胞內機制外，我們也測試HQ17(3)是否可以與ALL治療一線用藥合併使用之可行性，結果顯示以低於HQ17(3) IC50濃度處理可以增加細胞對Dexamethasone的感受性。本論文研究期望透過了解HQ

17(3)誘發細胞死亡詳細訊息傳遞或機轉，在未來能對高風險ALL治療藥物與合併用藥策略的發展有所助益。

探討金絲桃素抑制C型肝炎病毒表觀遺傳之調控機制

為了解決va2405-mh的問題，作者史兆明 這樣論述：

C型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）為一種正向單股RNA病毒，歸類為黃熱病毒科（Flaviviridae）肝炎病毒屬（Hepacivirus）。根據美國疾管署的統計約有四分之三的C型肝炎患者因注射藥物及性行為而感染C型肝炎病毒。所以C型肝炎躍昇為傳染性極高的疾病，根據世界衛生組織（World Health Organization, WHO）發佈的資料統計，目前每年約有39.9萬人死於C型肝炎病毒感染，主要是肝硬化和肝细胞癌。由於直接抗病毒药物（Direct acting antivirals）可以有效治療C型肝炎病毒感染但因價格昂貴，目前治療覆蓋率仍偏低，故尋求有效

的替代方案仍為當務之急。金絲桃素(hypericin)為貫木連翹(Hypericum perforatum L.)的主要成分，具有抗C型肝炎病毒的效果，但是其作用機轉未明，本研究目的希望能確認金絲桃素(hypericin)的作用機轉。 我們在此選用帶有HCV1b replicon的Ava.5細胞株做為抗C型肝炎病毒藥物之研究平台，並進一步探討藥物作用機制。首先，我們以數個藥物處理Ava.5細胞株後，觀察細胞型態，及利用MTS assay觀察藥物對細胞存活的影響。在藥物不影響細胞生長存活的狀況下，以反轉錄酶鏈聚合酶連鎖反應(RT-PCR)及西方墨點(Western blot) 分別分析藥物

抑制C型肝炎病毒(HCV)複製NS5A RNA 及NS3 protein的能力；在確定金絲桃素(hypericin)能明顯抑制HCV複製能力後，我們以數個蛋白抑制劑處理Ava.5細胞株，藉以探討其抑制C型肝炎病毒複製能力的可能訊息傳導路徑；為了研究金絲桃素抑制 C型肝炎病毒複製機轉，我們添加5-aza-2’-deoxycytidine (5-Aza-dC)和chidamide 來分析組蛋白修飾(histone modification)的機制。添加shRNA以確定血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)在C型肝炎病毒複製遭抑制時所扮演的角色。研究結果顯示：金絲桃素及其他

藥物試劑對Ava.5細胞株皆無細胞毒性，金絲桃素使血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)和NS5A下調(down regulation)與作用時間、劑量呈現正相關。由金絲桃素所導致的NS3活性下降和提升HO-1 的表現皆可因Chidamide 而非5-Aza-dc的加入而發生。LY294002抑制C型肝炎病毒複製藉由抑制HO-1的表現。金絲桃素 抑制C型肝炎病毒複製未透過p-AKT的作用。實驗中發現shHO-1亦可抑制C型肝炎病毒複製。 以上總結金絲桃素(hypericin) 抑制C型肝炎病毒複製透過降低血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO

-1)活性與去已醯化(deacetylation)反應。