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開發雙重阻斷HSP90/HDAC6 之策略以有效破壞免疫抑制性腫瘤微環境

為了解決shad sh33安裝的問題，作者吳彤芸 這樣論述：

目錄目錄 i圖目錄 iv表目錄 v縮寫表 vi中文摘要 vii英文摘要 viii第一章 前言 1第二章 文獻回顧 4(一) T細胞之作用 4(二) 癌細胞逃脫免疫細胞之攻擊 4(三) 免疫療法於實體腫瘤治療所面臨之挑戰 5(四) 免疫曾敏藥物:HSP90抑制劑 6(五) 免疫增敏藥物:HDAC抑制劑 7第三章 實驗材料與方法 8第一節 實驗材料 8藥品 8抗體 8細胞株 9動物 10第二節 實驗方法 11(1) HDAC活性分析 11(2) HSP90活性測定 11(3) 細胞存活率分析(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-

yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide;MTT assay) 11(4) 西方墨點法 (Western blot) 12(5) 流式細胞儀偵測細胞表面PD-L1之表達 12(6) 體內抑制鼠源老鼠大腸癌之生長 13(7) 流式細胞儀分析腫瘤區域免疫細胞浸潤 13(8) 免疫組織染色 14(9) 流式細胞儀分析血液之T細胞族群變化 15(10) 體內試驗-細胞因子TGF-β或IL-2之含量測定 15(11) 體外試驗-細胞因子TGF-β含量測定 16(12) 體內抑制鼠源大腸癌之再復發 16(13) 分離腫瘤細胞進行體外培養 16

(14) 流式細胞儀分析脾臟記憶型T細胞表現量 17(15) 統計分析 17第四章 結果 19評估一系列HSP90/HDAC6雙重抑制劑(compound 4-18)對HDAC和HSP90抑制效果分析 19HSP90/HDAC雙重抑制劑(compound 4-18) 抑制人類大腸癌細胞(HCT116)之增生 19Compound 17 促進大腸癌細胞之α-tubulin 和Histone H3 乙醯化 20Compound 17促進大腸癌之HSP90 客戶蛋白(client protein)降解 20Compound 17降低IFN-γ誘導大腸癌細胞之PD-L1和IDO之表達

21Compound 17在體內有效抑制老鼠大腸癌(CT26)之腫瘤生長 22Compound 17破壞腫瘤微環境，促進毒殺型T細胞浸潤至腫瘤區域 23Compound 17 降低全身性之Treg細胞 23Compound 17 提升記憶型T細胞比例，抑制腫瘤細胞之復發 24Compound 17 併用Anti-PD-1療法增強抗腫瘤之功效 25圖表 26第五章 討論 48參考文獻 50發表論文 61圖目錄Figure 1. 開發HSP90/HDAC6雙重抑制劑之治療策略 27Figure 2. 化合物設計原理 28Figure 3. Compound 17對不同癌細胞株

之抗增生能力 29Figure 4. Compound 17對正常細胞株細胞毒性之影響 30Figure 5. Compound 17對大腸癌細胞中α-微管蛋白和組蛋白H3乙酰化以及多種HSP90客戶蛋白降解之影響 31Figure 6. Compound 17阻斷IFN-γ誘導大腸癌細胞株之PD-L1和IDO表達 32Figure 7. Compound 17在不同癌細胞中阻斷IFN-γ誘導之PD-L1表達 33Figure 8. HSP90/HDAC6衍生物阻斷IFN-γ誘導大腸癌細胞株之PD-L1表達 34Figure 9. Compound 17抑制活體老鼠大腸癌腫瘤之生長

35Figure 10. Compound 17 對老鼠臟器重量之變化 36Figure 11. Compound 17 對老鼠各臟器之組織影響 37Figure 12. Compound 17對白血球以及淋巴球之數量影響 38Figure 13. Compound 17 之血球毒性分析 39Figure 14. Compound 17於免疫健全小鼠體內對鼠源大腸癌(CT26)之腫瘤微環境/免疫細胞之調節能力 40Figure 15. Compound 17對周邊血液之免疫細胞調控 42Figure 16. Compound 17對周邊血液之細胞激素之影響 43Figure

17. Compound 17抑制正常細胞分泌TGF-ß1 44Figure 18. Compound 17抑制腫瘤再度之生長 45Figure 19. Compound 17誘導記憶型T細胞之表現 46Figure 20. Compound 17與PD-1抗體合併治療對體內腫瘤生長之抑制作用 47表目錄Table 1. Compounds 4-18對HDAC異構體之抑制能力、HSP90 抑制活性和抗增殖活性 26

新冠肺炎疫情對線上教育課程在都市空間分佈之影響

為了解決shad sh33安裝的問題，作者張美華 這樣論述：

新冠肺炎的疫情在2019年12月份爆發，2020年開始蔓延全球。所有的國家的公共衛生與醫療系統均積極進行防疫策略。影響政治與經濟最大的疫情因素，主要來自於人口流動的限制。在教育體系的回應中，新冠肺炎疫情嚴重的國家，多以大規模停課、延後學術活動，以及改採線上授課模式。當中，不管是成人教育或者是在職訓練課程都紛紛停止面授課程。教育制度對疫情衝擊的回應，造成學習與教育的模式產生了巨大變化。不管是正規教育制度，或者是民間教育市場，都僅能使用數位平台與遠距教學模式進行授課。研究者採用資料庫分析與深度訪談，探討新冠肺炎對線上教育造成的影響。台灣某線上教育平台資料庫的124,564個有效觀察值分析指出，在

新冠肺炎疫情前後，線上教育的課程不管是總購課量或者是總購買金額都有絕對數值的提升，然而，在研究模型當中，因為台灣疫情控制的有效性，時間點對購課金額與課程使用狀況，均沒有顯著的差別。地理區位以行政區的數位發展程度來界定，則數位發展程度越佳的行政區，其購課金額與課程使用狀況均較佳。最後，生活類別相較於其他類別的課程，有更多的購課金額與課程使用時間；課程使用者的教育程度，對於購課金額與課程使用狀況都有相當程度的正面影響力。另外針對訪談4家線上教育公司的結果，則發現，線上平台對於課程的研發設計，以及行銷推播，首要考量課程的市場接受程度。疫情的影響雖然增加了銷售量，但是課程的錄製卻受到了嚴重的影響。課程

的影片拍攝、團隊與講師的面對面互動，也因為相關防疫規定而停擺。多數研究都聚焦在疫情增加的線上課程的銷售與使用，但較少關注到線上課程背後相關製播的過程仍需要人際面對面才能完成。教育產業在疫情之後激盪出跨許多產業合作機會，因此，未來線上平台的行銷，將以線上與線下整合的方式進行。