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控制Dickkopf-1訊息表現延緩膝關節炎之機轉研究

為了解決rt法國糖片的問題，作者翁聆修 這樣論述：

失衡的Wnt訊號分子影響軟骨細胞存活及關節疾患，Wnt訊息抑制因子Dickkopf-1 (DKK1) 媒介骨骼及組織重塑，我們研究DKK1表現是否與退化性關節炎組織病變有關、DKK1影響關節軟骨/滑膜細胞存活之分子機轉及控制DKK1作用能否延緩退化性關節炎之形成。 收集9位嚴重膝關節炎及6位股骨頸骨折病患的關節軟骨及滑膜組織，以real time reverse transcriptase-polymerase chain reaction (real time RT-PCR)及免疫組織化學染色法分析DKK1、interleukin-1β (IL-1β)、tumor necrosis fac

tor-α (TNF-α)、Bad、Bax、Bcl2及caspase-3表現，以IL-1β及DKK1單株抗體測試人類胎兒及成人軟骨細胞存活並探討其中訊號傳遞，並運用DKK1 antisense oligonucleotide (DKK1-AS)治療大白鼠膝關節炎，評估關節軟骨損傷程度及軟骨下骨變化。 實驗結果發現退化性關節軟骨及滑膜組織，DKK1表現增加與發炎激素、細胞凋亡調控因子表現增加及凋亡細胞數目增加呈顯著相關，IL-1β促進人類胎兒及成人軟骨細胞DKK1、凋亡因子表現及經由caspase-3引起的軟骨細胞凋亡，DKK1單株抗體抑制IL-1β促進caspase-3的裂解及細胞凋亡

作用並增加細胞生長，DKK1重組蛋白抑制軟骨細胞生長並促進細胞凋亡，DKK1單株抗體遏止IL-1β對細胞核內β-catenin及磷酸化Akt量的抑制作用，進而增加軟骨細胞增殖。退化性關節炎動物模式研究發現：DKK1表現與關節受損程度有關，DKK1-AS治療減少DKK1表現，緩解退化性關節的受損程度及軟骨損傷，減少關節骨骺骨質流失及軟骨下骨損傷，增加血清中osteocalcin，減少C-telopeptide of type I collagen (CTX-I)量，並促進細胞核內β-catenin及Akt表現，抑制發炎激素、凋亡調控因子、matrix metalloproteinase-3 (M

MP3) 及receptor activator NFκB ligand (RANKL) 表現，DKK1-AS治療能遏止軟骨細胞、成骨細胞凋亡與軟骨下骨代謝異常。 綜合實驗結果顯示：軟骨細胞凋亡與退化性關節炎有關，DKK1促進軟骨及成骨細胞凋亡，加速軟骨裂解及軟骨下骨消蝕，促成退化性關節炎；抑制DKK1訊息能抑制軟骨損傷及增進軟骨下骨代謝恆定，我們的研究結果提供退化性膝關節炎治療的一個潛力概念。

台灣克沙奇病毒之分子流行病學與中樞神經感染之分子影像分析診斷

為了解決rt法國糖片的問題，作者李侑真 這樣論述：

科沙奇病毒B群（Coxsackievirus B, CB）屬於小RNA病毒屬，基因型為人類腸病毒B型，是一種沒有套膜直徑30nm的病毒，二十面體的結構蛋白中含有一正股RNA，包含了六個血清型CB1到CB6 。主要是經由飛沫、糞口及接觸等途徑感染，所造成的疾病包括：呼吸道症狀、手足口病（HFMD）、胰臟炎、胰島素依賴型糖尿病（IDDM）、心肌炎、肌炎、中樞神經系統感染、無菌性腦膜炎、腦膜炎、猛爆性肝炎、類似敗血症休克甚至死亡。文獻指出尤其是新生兒感染科沙奇病毒B群通常包含中樞神經系統感染和引起嚴重心肌炎或猛爆性肝炎。CB3感染出現於亞洲（台灣、日本、中國、韓國），美洲（美國），歐洲（德國、法國

），尤其最近於2005年在台灣發生大流行。分析1992~2005年高雄醫學大學附設醫院病毒室所分離出腸病毒臨床病毒株，結果得知在這20年間克沙奇病毒B3（CB3）曾造成1996（26.4％）、1999（42.1％）、2000（6.4％）及2005（88.2％）年造成四次大流行。1999年台灣疾病管制局成立病毒性感染症合約實驗室，其後幾年仍持續發生不同型的腸病毒流行。因此快速準確的鑑定與分型對腸病毒流行之掌握是刻不容緩的事。此外，多種有效的腸病毒單株抗體之開發對早期診斷是很重要的。因此本研究共分兩部分，第一部分希望藉由調查台灣CB3分子流行病學，以了解國內C B3病毒株的基因型其流行動向；第二部

分利用實驗室另外發展一株NPEV（non-polio enterovirus）單株抗體PY-CY（經免疫螢光染色證實可偵測多種腸病毒，包含腸病毒71型（EV71）、伊科病毒30型（E30）、克沙奇病毒B1~B6）結合超順磁氧化鐵奈米粒子Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) 用於MRI檢查試劑，並配合病理切片觀察感染小鼠的中樞神經影像變化，作為評估此非侵襲性檢驗試劑在腸病毒感染早期診斷的效果。第一部分自1992~2005年間隨機挑選高雄榮總與高雄醫學大學附設醫院病毒室所分離出之CB3臨床病毒株共有29株。先經免疫螢光染色確認，再定

序利用5’VP1引子222，292經由PCR得到之290 bp 病毒VP1核苷酸產物片段。在基因庫搜尋出其他83株世界CB3分離株序列共112株，利用Kimura 2-parameter算出序列距離再以MEGA 4.0分析序列基因並以bootstrap 驗算1000次得演化樹狀圖。參考Pairwise comparison數值取18％基因變異程度加以分群將CB3病毒株分為I~V群。第I、II、III群為美洲和歐洲；第IV、V群為亞洲；而台灣株分佈於第IV和V群內。第二部分動物實驗方法使用實驗動物Balb/c 4-6周齡母鼠，隨機分為各條件實驗組與正常對照組，均在相同條件下飼養。實驗組每隻腹腔注

射400TCID 50 CB4病毒0.4 mL，正常對照組每隻腹腔注射生理鹽水0.4 mL。分別在感染後1、2、3、4周做MRI，在未施打CLIO-EDBE-PY-CY （20 m mol/kg）前先一次Prescreen,接下來施打0.1mL CLIO-EDBE-PY-CY（20 m mol/kg）後0、10、20、30、60分鐘時掃描，完畢後安樂死取腦部做病理切片。在結果方面，對照組未看到腦部的任何變化，實驗組中CB4感染小鼠一周時注射CLIO-EDBE-PY-CY，腦部MRI無任何變化；CB4感染小鼠後第二周時注射CLIO-EDBE-PY-CY，由於腸病毒感染腦部造成腦部血腦障壁（BBB

）損傷，因此MRI顯影有看到CLIO-EDBE- PY-CY通過血腦障壁（BBB）進入腦部結合在病毒感染位置；CB4感染小鼠後第三周時注射CLIO-EDBE-PY-CY，腦部MRI顯影更為明顯；然而在CB4感染小鼠4周時注射CLIO-EDBE-PY-CY，腦部MRI並無任何變化，但是我們一到四周的腦部病理切片上都觀察不到任何淋巴球侵潤。