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白藜蘆醇透過調節粒線體預防 Doxorubicin 所誘導之心肌病變

為了解決doxorubicin副作用的問題，作者黃柏叡 這樣論述：

Doxorubicin (Dox) 是一種常用的化療藥劑，可有效治療多種癌症類型。然而，其臨床應用受到終生累積劑量依賴性心臟毒性的限制。文獻證明，Dox 誘導的心臟損傷與自噬和凋亡訊息傳遞途徑的紊亂有關。心肌細胞是終末分化的細胞類型，其自噬溶酶體降解和凋亡訊息傳遞途徑對於正常收縮功能和心臟組織穩態是關鍵的。粒線體在控制自噬和凋亡訊息傳遞中扮演至關重要的作用，並且長期以來一直被認為是 Dox 心臟毒性的主要目標。本研究目的為探討 Dox 誘導的心肌細胞粒線體損傷與細胞自噬訊息傳遞的相關性，並研究白藜蘆醇對Dox心肌毒性的預防保護作用。以 H9c2 大鼠胚胎心肌細胞為模式，首先先以不同濃度 Do

x (0.05-3 μM) 處理 24 小時，觀察其 Dox 所誘發之細胞毒性與自噬作用的相關性，再取 Dox 0.5 μM 和 1 μM 兩個濃度並額外添加白藜蘆醇 (Resveratrol) 100 μM 進行處理，檢測心肌細胞自噬表現、粒線體功能及活性氧分子(ROS) 生成等相關指標。結果顯示，Dox 處理造成細胞內ROS含量增加，粒線體膜電位上升，同時增加ATP 累積，以及粒線體自噬表現增加。Res 與 Dox 共同處理使細胞內ROS含量減少，以及增加粒線體自噬相關指標 NIX/Blinp3 蛋白之表現，進而達到保護心肌細胞之功效。綜合上述結果，Dox 誘發 ROS 生成嚴重影響粒線體

的功能，而提升粒線體自噬表現則能起到保護的作用。這些結果證實粒線體以及標靶粒線體的天然功能化合物，例如白藜蘆醇，在 Dox 誘導的心肌病變中起到關鍵作用，具有作化療輔佐藥劑與 Dox 共同治療癌症之潛能。

犬淋巴瘤之治療反應、預後因子及治療策略的評估

為了解決doxorubicin副作用的問題，作者王尚麟 這樣論述：

淋巴瘤是犬常見的腫瘤之一，而CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone)是目前最常用於治療犬淋巴瘤的化學治療療程；為提供淋巴瘤患犬更好的醫療品質及更久的存活時間，本文中陸續探討評估治療的預後因子、設計新的化學治療療程、探討傳統化學治療療程失敗的可能原因，以及評估研發中化療藥物之療效。 在預後因子的部份，以往大多都是採用在診斷時及治療前的評估，作為淋巴瘤治療的預後因子，針對治療後的研究則很少，我們挑選「化療後嗜中性球低下」的現象，評估能否作為新的預後因子。結果顯示，患犬的初次中位疾病消退期在化療後有

嗜中性球低下和無嗜中性球低下的組別間，分別為812和219天（P < 0.01），而平均存活時間則分別為952和282天（P < 0.01），均有顯著差異，顯示患犬在化療後若出現嗜中性球低下的情形，會有顯著較長的消退期和存活時間；因此，「化療後嗜中性球低下」應可作為正向的預後因子。 CHOP 療程中使用的doxorubicin副作用通常十分嚴重，因此我們以mitoxantrone取代doxorubicin重新設計CMOP療程；在針對44隻患犬進行兩個誘導化學治療療程的比較研究中顯示，CHOP和CMOP組的中位疾病消退期分別為222和162天（P = 0.75），而中位存活時間則分別為31

8和242天（P = 0.63）；治療過程中，厭食及腹瀉等副作用在CHOP組都比CMOP組顯著較高（P = 0.02和P = 0.01）；結果顯示，CMOP的化療療程可以是犬淋巴瘤的另一種治療選擇。 最後為探討CHOP療程中，最常造成復發的時間點，我們在治療68隻患犬的過程中，同時分析41隻在治療期間就復發的患犬資料；結果發現，患犬在接受cyclophosphamide治療後的復發率顯著地高於其它藥物(P < 0.01)。因此若將CHOP療程中的cyclophosphamide替換成其它化療藥物，應該可以增進治療的效果，我們也以細胞學試驗評估新的烷基化藥物BO-2094和cyclopho

sphamide對淋巴瘤細胞的毒殺能力；結果顯示，BO-2094毒殺犬淋巴腫瘤細胞的能力，顯著地高於cyclophosphamide，當然未來仍需要更多的研究來證明其臨床治療的價值。