使用胚胎期暴露脂多醣干擾之憂鬱症動物模式來研究急性壓力所造成的下視丘-腦下垂體-腎上腺軸與食慾素系統活化之性別差異
為了解決Sb 190 HTT的問題，作者廖于萱 這樣論述：
過去研究指出憂鬱症和 HPA axis 與食慾素系統的改變有關。神經內分泌系統掌控者-下視丘，透過位在室旁核 (Paraventricular nucleus of hypothalamus, PVN)內的神經元控制下視丘-腦下垂體-腎上腺軸 (Hypothalamic-pituatary adrenal axis, HPA axis)活性以參與基本日夜週期與壓力反應，也經由位在穹窿周圍/背內側(Perifornical hypothalamic area, PFA/ Dorsomedial hypothalamus, DMH)與外側下視丘 (Lateral hypothalamus, LH
)之食慾素神經元 (Orexin, OX)以調節食慾、睡醒週期、壓力反應或情緒行為等生理功能。依據世界衛生組織對於憂鬱症盛行率調查發現，女性罹患憂鬱症比例是男性的兩倍，且發現女性憂鬱症患者的 HPA axis活性顯著大於男性。先前也有研究發現若產前遭受壓力會導致後代的類焦慮與類憂鬱行為增加，同時在壓力後食慾素系統活化也顯著低於控制組。本實驗室過去利用胚胎期脂多醣 (Lipopolysachharides, LPS)干擾建立憂鬱症動物模式，在本研究中我們利用這個胚胎期 LPS 干擾所引發之類憂鬱行為動物模式來探討受到急性強迫游泳 (Forced swing test, FST)壓力後 HPA a
xis 與食慾素系統之變化，並探討性別差異的影響，同時也觀察此變化是否在未受壓力下就產生。行為實驗結果顯示，LPS 干擾導致成年早期之母鼠在 FST 中較長的不動性時間但對於公鼠並無顯著影響，性別差異上母鼠比起公鼠在不動性時間也顯著較長。神經活化結果顯示，在胚胎期受 LPS 干擾之大鼠在受到壓力後會導致食慾素與Corticotropin-releasing hormone (CRH)神經元活化比例低於對照組，顯示食慾素與CRH 之間可能互相影響。受壓力後公鼠組別中 LPS 組和對照組在 PVN 中 CRH表現量無顯著差異，而母鼠組別中 LPS 組在 PVN 中 CRH 表現量顯著高於對照組別，
這和行為表現中 LPS 母鼠相對於對照組較高類憂鬱表現而 LPS 公鼠相對於對照組無表現較高類憂鬱行為之結果相符合。其中，PVN 中 CRH 表現量可能和 LPS 公母鼠相對於對照組在海馬迴中 GR 表現量高低有關。性別差異的結果顯示，在未受壓力組別中母鼠 OX-A 神經活化顯著高於公鼠，代表母鼠平時對於環境的警覺性可能較高；在受壓力組別中母鼠在 PVN 中 CRH 神經細胞數目顯著多於公鼠，這可能使母鼠在 HPA axis 較為活化；另外我們也觀察到在無壓力組別中母鼠在血清中 OX-A 濃度高於公鼠，而受急性壓力後此差異更加明顯，從這些結果我們認為 OX-A 亦參與造成行為表現出性別差異。
探討血清素運輸體與血清素1B接受器基因多型性對於重度憂鬱症的病因與療效的角色
為了解決Sb 190 HTT的問題，作者高維聰 這樣論述：
首先，我們嘗試探究血清素受體（HTR）基因是否會對於重度憂鬱症（MDD）的易感性以及是否會併有自殺企圖扮演一定的角色。其次，在同時控制相關性因素下，我們嘗試探究血清素運輸體（5-HTT或SERT或SLC6A4）mRNA level或血清素1B受體（HTR1B）mRNA level是否可用作重度憂鬱症個案對於不同抗憂鬱藥物治療反應的生物標誌物。 在第一部分，有三組個案（285名重度憂鬱症個案、191名具有自殺企圖的重度憂鬱症個案和313名對照組個案）進行血清素受體單核苷酸多型性的基因分型。 另外113名重度憂鬱症患者被收案進來，進行HTR1B mRNA level分析和HTR1B單核苷酸
多型性評估。第二部分有119名重度憂鬱症個案被收案，所有個案都將接受血清素運輸體單核苷酸多型性(5-HTTLPR、rs25531和STin2)的評估，並提供人口統計數據並完成相關問卷。Duloxetine 和 Paroxetine在32週內給予這些個案。在基準點（第0週）和第8,16,24和32週評估漢氏憂鬱量表（HDRS）和5-HTT mRNA level。第三部分有30名重度憂鬱症個案被收案，他們提供了人口統計數據並填寫了相關問卷。Duloxetine 和 Paroxetine在24週內給予這些患者。在基準點（第0週）和第8,16和24週評估漢氏憂鬱量表（HDRS）和HTR1B mRNA
level。 在HTR 1B等位基因與重度憂鬱症個案的自殺意念之間的關聯性方面，相較於對照組，重度憂鬱症個案併有自殺企圖組個案有較高比例帶有Rs6298-T等位基因。 相較於重度憂鬱症個案，重度憂鬱症個案併有自殺企圖組個案有較高比例帶有Rs1923885-T等位基因。據估計，帶有Haplotype GT的個案，其自殺企圖風險有1.774倍高。年齡較小的個案、帶有rs6296-C、rs6298-T、rs1923885-C等位基因的個案和帶有Haplotype CT的個案會有較高的風險罹患重度憂鬱症。帶有較少rs6296-C等位基因的個案和帶有Haplotype GC、GT的個案具有較高的HTR
1B mRNA level。Haplotype GC、GT通過其直接作用可以減少自殺意念的風險。Haplotype GC，GT可能導致HTR 1B mRNAlevel升高，而Haplotype GC對外向性有正向影響。外向性會降低自殺意念的風險。Rs6296-C會經由其直接作用或經由其對外向性的負面影響而升高自殺意念的風險。在5-HTT mRNA方面，發現憂鬱症狀改善（HDRS評分下降）和5-HTT mRNA level升高，並且在重度憂鬱症患者中抗憂鬱藥物治療時間更長。具有更多5-HTTPR長型等位基因和STin2.12等位基因的患者抗憂鬱藥物治療反應較差。Duloxetine可能比Par
oxetine治療反應更好。使用結構方程模型（SEM），5-HTTLPR長型與5-HTT mRNA level直接呈正相關，並透過神經質和先前自殺企圖的影響，與5-HTT mRNA level呈現間接的反相關。在HTR1B mRNA方面，在納入治療持續時間和HTR1B mRNA level之間相互作用的影響之後，我們發現起初HTR1B mRNA level與HDRS分數有負相關。相反地，在抗憂鬱藥物治療24週後，更高的HTR1B mRNA level增加了HDRS分數。使用graphical method分析後，我們發現HTR1B mRNA level> 10或 10與HDRS評分呈負相關。
HTR1B mRNA level> 10的個案與24週的治療持續時間之間的相互作用也對HDRS分數有正向的影響。 HDRS分數的變化取決於基準點HTR1B mRNA level而不是HTR1B mRNA level的變化。斜率的二次方修正模型被發現是最適合用來解釋HDRS分數和HTR1B mRNA level隨時間所產生的變化。 Haplotype GT可以被用來區分出自殺企圖風險較高的重度憂鬱症個案。 Rs6296-C降低了HTR 1B mRNA level，使重度憂鬱症個案更具敵意和攻擊行為，可能導致他們產生自殺意念。自殺意念和自殺企圖的風險因素是不同的，我們可以得出結論，自殺意念和自
殺企圖在性質上是不同的。在32週抗憂鬱藥治療臨床試驗中，5-HTT mRNA level升高並與治療反應（HDRS評分改善）相關，所以我們推測5-HTT mRNA level可能被用作抗憂鬱藥治療反應的潛在生物標誌物。另一方面，基準點HTR1B mRNA level較高的個案有更好的抗憂鬱治療反應，然而較高的HTR1B mRNA level增加了HDRS分數並且在晚期治療反應中惡化了憂鬱症狀。所以我們推測HTR1B mRNA level僅可能在早期階段是抗憂鬱藥治療反應的潛在生物標誌物，而非晚期階段。
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