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國立臺灣大學 生化科學研究所 呂勝春所指導 楊馥嘉的 蛋白激酶SIK2的調控及其功能之研究 （2012），提出Rubicon ptt關鍵因素是什麼，來自於SIK2、乙醯化、自噬、p300/CBP、HDAC6、TDP-43。
蛋白激酶SIK2的調控及其功能之研究
為了解決Rubicon ptt 的問題，作者楊馥嘉 這樣論述：
SIK2是屬於AMPK家族的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase)。過去的研究顯示，SIK2在脂肪細胞分化過程中具有調控早期胰島素訊息傳遞的功能，並可透過CREB調節反應賀爾蒙或營養狀態的基因表現。然而，SIK2活性的調控機制尚待研究釐清。在本研究中，我們發現當SIK2在第53位置的賴胺酸(Lys53)被p300/CBP乙醯化，會導致SIK2激酶活性受到抑制；而HDAC6可將SIK2的Lys53去乙醯化，並恢復其活性。此外，過量表現以麩醯胺酸取代Lys53(K53Q)的乙醯化擬態突變型(acetylation-mimetic mutant)，
會造成SIK2聚集在自噬體(autophagosome)內；反之，以精胺酸取代Lys53(K53R)的抗乙醯化突變型(non-acetylatable mutant)則不會造成此現象。再者，我觀察到SIK2基因剔除(knockdown)會癱瘓自噬體和溶酶體的融合，更證實了SIK2及其活性為清除TDP-43Δ包涵體(inclusion body)所必需。值得注意的是在MG132處理的細胞中，內生(endogenous)SIK2聚集在自噬體內，且伴隨著SIK2乙醯化的上升；然而，同樣的現象並沒有發生在無血清培養的細胞中(serum-starved cells)。此結果說明蛋白酶體功能障礙(prot
easome dysfunction)可能引發SIK2的乙醯化，並藉此清除隨之而生的蛋白質堆積。另一方面，我發現內質網蛋白質降解路徑的受質(ERAD substrate)由內質網到細胞質的逆向轉傳(retrotranslocation)，依然需要SIK2的激酶活性才能完成。不只SIK2，另一個SIK蛋白家族成員SIK3也同樣可被CBP和HDAC6所控制的乙醯化修飾。除了SIK家族的激酶，我更進一步地觀察到MARK1的活性如同SIK2一般，受控於由CBP和HDAC6所調節的乙醯化修飾。此現象暗示著MARK1在神經退化疾病中可能也受到類似的機制所調控。總結上述，本研究證明SIK2為調控內質網蛋白質
降解路徑和自噬作用的關鍵因子，並可透過激酶與去乙醯酶(deacetylase)的交互作用共同調節細胞內蛋白質的平衡。