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石墨烯奈米複合材料之穿透藥物傳遞應用於深度腦部腫瘤治療

為了解決Marshall Bose PTT的問題，作者蘇昱璘 這樣論述：

近期奈米醫藥增加了藥物在癌症腫瘤治療方面的進展，然而腫瘤仍存在異質性結構，使得有效提升藥物累積和穿透遞送成為了兩大新難題。雖然透過被動增強的滲透性和保留之效應（EPR effect）可以改善奈米醫藥在腫瘤的累積，但是通過該機制之藥物僅有一小部分給藥劑量提升，並不足以達到顯著效果。另外，腫瘤的組織屏障阻礙了奈米醫藥在腫瘤深度的滲透，導致奈米醫藥釋放藥物於腫瘤的血管周圍細胞中，而降低治療的功效。為了解決這個問題，我們首先發展氧化石墨烯上，修飾海綿狀碳材料，並加入脂質雙層為石墨烯奈米海綿，兼作光熱藥物和高載藥之石墨烯奈米複合材，用近紅外光照射時，光熱可釋放出載負的藥物多西紫杉醇和氣化的全氟己烷。此

外，我們也用腫瘤靶向蛋白修飾於石墨烯奈米海綿，並通過胞吞作用來提升穿透腫瘤。相對於270 nm的石墨烯奈米海綿，40 nm的石墨烯奈米海綿於腫瘤累積增加了200倍。此外，除了遞送到腫瘤中的藥物釋放到腫瘤之外，經過單一次10分鐘近紅外光照射後，所產生的化學和光熱治療協同，16天內可成功地破壞並抑制異種移植腫瘤，且沒有其他毒性傷害。此外，在治療後60天內也未觀察到腫瘤復發狀況。而在第二部分中，我們進一步用石墨烯量子點，其具有超小尺寸（2-5 nm），穿膜能力，和獨特的物理化學性質，來做為腫瘤滲透治療載體。我們將石墨烯量子點包裹在pH敏感高分子微包中，此石墨烯量子點奈米複合材料，可以透過酸應答來增強

腫瘤累積，並接著通過外部近紅外光照射，刺激藥物釋放並滲透到腫瘤深處，同時克服低腫瘤累積和腫瘤滲透的限制。通過pH敏感性，將可讓此複合材粒徑從150 nm聚集到450 nm，來增加粒子在腫瘤滯留的機會，進一步再照射近紅外光後，會使奈米複合材料分解成5 nm的抗癌藥物多柔比星載負石墨烯量子點，促進穿透到深部腫瘤組織。這種奈米複合材料也成功地抑制了異種移植腫瘤。最後，我們針對原位腦瘤治療，設計一種分層靶向石墨烯複合材，運輸含有兩種抗癌藥物的雙腫瘤穿透粒子（硼摻雜石墨烯量子點載負多柔比星，和pH應答樹枝狀高分子載負帕博西尼）。另外由於針對腦部腫瘤治療，血腦屏障是一個相當大的阻礙，因此我們進一步修飾狂犬

病病毒糖蛋白（RVG）包膜之奈米複合體。通過RVG可繞過血腦屏障之特性，並一樣透過酸性應答之分層靶向，來增加腫瘤中藥物的累積。由高週波磁場效應驅動，能夠使石墨烯量子點上產生感應電流，並排斥而將複合體分解成2-5 nm大小的雙重腫瘤穿透材，硼摻雜石墨烯量子點和pH應答樹枝狀高分子，並且同時攜帶雙抗癌藥物向深部腫瘤的穿透遞送達到協同治療效果。通過繞過血腦屏障，酸性提升累積，以及雙穿透材遞送藥物至原位腦腫瘤，我們最終實現以非接觸式磁場誘發藥物滲透和化學療法的協同作用，成功延長了帶有原位腦瘤之老鼠的存活時間。