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探討解螺旋酶DDX3於調控癌源幹細胞特性之功能性角色及其對肝癌發生之影響

為了解決Best cassette player的問題，作者李皓剛 這樣論述：

臨床上，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)的病人即使經過手術治療，仍有相當高的復發機率。研究顯示，造成肝細胞癌病人預後不良的原因，可能導源於肝癌組織中存在有癌源幹細胞(cancer stem cells)。本實驗室先前的研究發現於肝細胞癌組織中，DEAD-box RNA解螺旋酶DDX3的表現量呈現下降的趨勢，而這個蛋白表現量的下降與病人為男性或是感染B型肝炎病毒有關。在本論文中，我們進一步發現肝細胞癌臨床檢體中或是公開資料庫中的數據內，DDX3表現量的減少與腫瘤組織分化程度變差有顯著相關性，而分析結果也顯示，肝細胞癌組織中DDX3表現量減少的病人其存活率亦較差。此外

，當細胞中DDX3表現量下降時，我們也觀察到幹細胞基因特徵包括多能性因子(pluripotency factors) (Nanog、Oct4、c-Myc、Sox2、與KLF4)、polycomb group protein Bmi1、肝臟前驅細胞標記CK19、與肝癌癌源幹細胞表面抗原(CD133、CD13、EpCAM、與CD90)的過度表現。最重要的是，在分化良好(well-differentiated)的肝癌細胞株(如HepG2細胞)中抑制DDX3表現時，同時也會誘發細胞產生自我更新(self-renewal)、增加抗藥性(chemoresistance)、發生上皮-間質轉換(epithel

ial-mesenchymal transition, EMT)與細胞移動性(migration)增強等癌源幹細胞的生理特性。這些生理特性在過度表現DDX3的HuH-7與SK-Hep-1細胞中皆可被抑制，進一步反映DDX3表現降低誘發癌源幹細胞數量擴增以及腫瘤的生成的能力。藉由微核醣核酸(microRNA)表現圖譜的生物資訊分析，與文獻搜尋並搭配即時定量聚合酶鏈反應的驗證，我們發現DDX3在肝癌臨床檢體以及肝癌細胞株中的表現量，與抑癌微核醣核酸miR-145、miR-200b、miR-200c與miR-122的表現量具有正相關性，而與miR-10b和miR-519a則無顯著相關性存在。此外，D

DX3表現量在HepG2細胞中減少，會導致DNA甲基轉移酶3A (DNMT3A)的mRNA表現減少，但卻促使其蛋白質含量增加。而調控細胞內DDX3的含量並未對DNMT3B與DNMT1的表現造成影響。本論文進一步探討DDX3誘發的DNMT3A蛋白質含量增加對抑癌微核醣核酸轉錄的影響，我們發現DDX3於細胞內表現量降低時，其在MIR200B、MIR200C、MIR122與MIR145啟動子(promoter)上的結合量減少，並促使DNMT3A在這些啟動子上聚集，增加基因抑制組蛋白標記(gene-silencing histone mark) H3K27me3的分布，導致這四個微核醣核酸基因的轉錄(

transcription)降低。透過於DDX3表現減少的HepG2細胞中個別轉染(transfection) miR-200b、miR-200c、miR-122與miR-145模擬物，DDX3表現減少誘發之自我更新能力及癌源幹細胞群增加的現象即被抑制下來。另一方面，本論文的結果也指出DDX3過度表現會促進細胞分泌miR-200b至細胞培養基中，受此條件培養基(conditional medium)處理的HuH-7細胞其自我更新能力可進一步被抑制。綜合以上結果，本論文不僅證實DDX3在肝細胞癌中表現低下與病人預後不良間的相關性，可能導因於癌源幹細胞的產生外，更提供了DDX3可藉由表觀遺傳(ep

igenetic)調控抑癌微核醣核酸的表現，來避免肝癌癌源幹細胞生成的證據。因此，本論文進一步強化了DDX3在肝癌發生過程所扮演的抑癌基因角色，也提供了未來肝細胞癌臨床治療策略擬定上，DDX3可能扮演的功能性角色。