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機轉為基礎的肝癌放射治療增敏研究

為了解決AX58BT的問題，作者蔡巧琳 這樣論述：

緒論隨著科技日新月異，放射線治療(放療)逐漸成為肝癌的治療選項之一，藉由抑制放療引發之訊息傳導和次致死傷害修復可能有助於提升療效。Sonic hedgehog (SHH)已被證實在肝癌的腫瘤生成過程扮演重要的調節角色。放療引發之SHH可以藉由自分泌模式，促進DNA修復，保護肝癌細胞。此研究之第一部分目標為探究SHH於放療抵抗性，及SHH抑制劑作為放射增敏劑之可行性。放療引發之DNA損傷修復可由組織蛋白去乙醯酵素(HDAC)所調控。其中，放射線引發之DNA受損可造成HDAC4與泛素載體蛋白9(Ubc9)和Rad51結合入核進行修補。第二部分，我們研究HDAC4抑制劑增強肝癌之放療效用。第一型拓

樸異構酶(topoisomerase I，TOP1)與放療後之DNA雙股螺旋體之修補有關。在此修補機制中，RNF144A調控DNA-PKcs的泛素化(ubiquitination)。第三部分，我們欲釐清TOP1抑制劑作為放射增敏時，RNF144A於DNA-PKcs之ubiquitination對於不同肝癌之DNA修補調控及相關機制。方法細胞實驗中，重組SHH蛋白或SHH抑制劑合併放療，使用人類肝癌細胞株Huh7和PLC5，及小鼠肝癌細胞株BNL。短夾型構造的RNA（short hairpin RNA；shRNA）、HDAC抑制劑、TOP1抑制劑(Lipotecan及irinotecan)和蕾莎

瓦(sorafenib)，使用Huh7及PLC5進行合併放療之細胞實驗。以群落形成測定分析癌細胞存活率，以Annexin V染色觀察細胞凋亡。以西方墨點法觀察蛋白質變化。免疫螢光染色、共軛焦顯微鏡和核質分離技術偵測目標蛋白的位置。以免疫沉澱法研究蛋白質間交互作用。使用肝癌的同種原位移植小鼠模式，檢測SHH抑制劑合併放療合併放射線治療可能造成之療效。肝癌的異位異種移植小鼠模式，檢測HDAC抑制劑和shRNA剔除HDAC4合併放療的效果。以異種原位移植免疫缺陷小鼠模式，檢測Lipotecan或蕾莎瓦合併放療於活體之治療效果。結果第一部分：細胞實驗中，我們發現使用重組SHH蛋白可以顯著抵抗放射線對於

細胞之毒殺效果。合併放射線及SHH抑制劑則明顯地比單一治療更能抑制肝癌細胞生長，其效果主要來自於細胞凋亡的增加。單獨使用放射線會造成肝癌細胞之Gli-1蛋白增加，且隨放射劑量增加，其增加主要在細胞核內。於活體實驗中，亦可觀察到相同之現象。合併放射線及SHH抑制劑(cyclopamine)可減少Gli-1並增加DNA雙股斷裂. 於同種原位移植小鼠模式合併放射線及cyclopamine與單獨放射線治療相比，可多抑制67%腫瘤大小(p < 0.05)。第二部分：HDAC4抑制劑或shRNA剔除HDAC4合併放療都可以增強放射線造成之癌細胞死亡，並減少蛋白激酶B及同源性重排(Homologous Re

combination)之DNA雙股螺旋體斷裂之修補，增加癌細胞凋亡。於活體實驗中，HDAC4抑制劑或shRNA剔除HDAC4合併放療都能夠延緩腫瘤生長。放射線引發之Rad51入核為HDAC4相關之模式，且Rad51與Ubc9直接結合，HDAC4造成Ubc9乙醯侲，入核進行DNA修補。抑制HDAC4，則造成HDAC4/Ubc9/Rad51複合體之分解，進而阻止其入核修補DNA雙股螺旋體斷裂。第三部分：於肝癌細胞株(Huh7及PLC5)及，我們發現Lipotecan比蕾莎瓦有更佳的放射線增敏效果。異種原位移植小鼠模式中，合併放射線及Lipotecan抑制腫瘤生長效果比單獨放射線多7倍(p < 0

.05)，比合併放射線及蕾莎瓦多9倍 (p < 0.01)。Lipotecan造成更多的放射線引起的DNA-PKcs和DNA傷害。TOP1抑制劑作為放射增敏劑，對於抑制放射線引起的DNA-PKcs增加效果，在Huh7細胞優於PLC5細胞。於Huh7細胞，其RNF144A (DNA-PKcs與其E3連接酶)於合併放射線和TOP1抑制劑後有增加的情形，而DNA-PKcs則減少。這些現象，在抑制泛素/蛋白酪系統(ubiquitin/proteasome system)後，則可逆轉。然而，於PLC5細胞中，合併於合併放射線和TOP1抑制劑後，則造成RNF144A入核及DNA-PKcs堆積，以致於較強的

放射線抗性。結論 抑制SHH訊息，可以經由增加凋亡和DNA雙股斷裂，造成肝癌細胞及同種原位移植活體腫瘤之放射增敏作用。抑制HDAC4訊息傳遞則可以增加肝癌之放射線致死效果。其作用主要藉由則抑制HDAC4，進而導致HDAC4/Ubc9/Rad51複合體之分解，進而阻止其入核修補DNA斷裂。TOP1抑制劑之放射增敏效果則是經由RNF144A所調控之DNA-PKcs泛素化。此研究經由SHH、HDAC4和TOP1訊息傳遞路徑，勾畫出可行之放射增敏分子生物學機制。