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Sinensetin抑制人類T細胞淋巴癌生長之作用機轉

為了解決vincristine主要是抑制細胞生長的問題，作者陳國棟 這樣論述：

淋巴癌是一種罕見的惡性腫瘤，且影響各個年齡段的人。臨床上將淋巴癌分為兩個主要類別，何杰金氏淋巴癌 (Hodgkin’s lymphoma) 與非何杰金氏淋巴癌 (non-Hodgkin’s lymphoma )，然而在患者五年存活率中，非何杰金氏淋巴癌患者較何杰金氏淋巴癌患者低，因此，找尋新穎的抗淋巴癌藥物為重要的研究課題。本研究旨在探討sinensetin在抑制人類T細胞淋巴癌生長的功效，並探討其潛在的分子機轉。我們以CCK-8分析sinensetin對於Jurkat、CCRF-CEM與小鼠初代T細胞的細胞毒性。進一步，為了釐清造成細胞存活率降低，利用流式細胞儀與西方墨點法分析細胞週期、細

胞凋亡與細胞自噬的調控路徑。從CCK-8實驗結果發現sinensetin藉由劑量依賴性與時間依賴性顯著抑制Jurkat細胞增殖。根據我們實驗結果，sinensetin處理後可促使Jurkat細胞凋亡與細胞自噬。而其細胞凋亡的誘導與線粒體膜電位下降、caspase-3 / -8 / -9和poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 裂解的增加有關。另外，我們也發現sinensetin處理後Jurkat細胞AVO表現量增加，且LC3-II和beclin-1的上調以及p62的下調，證明sinensetin導致Jurkat細胞自噬。我們利用細胞自噬抑制劑3-methylade

nine探討sinensetin對於Jurkat細胞的影響，結果證實sinensetin顯著增加Jurkat細胞的細胞凋亡。此外，sinensetin藉由活化含氧物/ c-Jun N-terminal kinase信號傳導途徑和抑制Akt / mTOR信號傳導途徑，誘導細胞死亡、細胞凋亡與細胞自噬。總而言之，我們的結果表明，sinensetin誘導人類T細胞淋巴癌Jurkat細胞凋亡與細胞自噬，並具有治療人類T細胞淋巴癌的潛力。

探討瀰漫性巨大B細胞淋巴癌藉由FOXP1產生Ibrutinib抗藥性之機制與相關路徑

為了解決vincristine主要是抑制細胞生長的問題，作者呂昀蓁 這樣論述：

Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL) 是世界上最常見的非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma , NHL)，大約占全球血液癌症的30-40%。先前的研究指出Bruton tyrosine kinase (BTK) 抑制劑Ibrutinib被認為對DLBCL是有效的。然而，實際於臨床上使用的結果顯示Ibrutinib並無顯著改善DLBCL患者預後，說明淋巴癌細胞可能透過未知機制對Ibrutinib產生抗藥性。為了解DLBCL淋巴癌細胞對Ibrutinib產生抗藥性的機制，我們建立了Ibrutinib抗藥性的細胞模型並進行RNA-seq分析，

分析結果顯示FOXP1相關訊息途徑在Ibrutinib抗藥性細胞模型中的富集程度顯著增加，然而目前並無任何文獻說明詳細機制。經過實驗觀察，發現在Ibrutinib抗藥性細胞膜型中，FOXP1的表達異常的增加，而DLBCL細胞在受到Ibrutinib作用時FOXP1也會隨藥物劑量而增加。我們進一步以shRNA抑制FOXP1表達，並觀察當FOXP1表達受到抑制時對淋巴癌細胞產生之影響。Ibrutinib抗藥性的細胞株之Ibrutinib抗藥性顯著增加，而抑制FOXP1時顯著減少，說明FOXP1的表達的確提供了Ibrutinib抗藥性的作用。在細胞週期方面，HT原生種細胞株受到Ibrutinib作用

時產生顯著G1 arrest現象，抗藥性細胞則仍能正常進入S/G2/M phase。相對地，在抑制FOXP1表達時能還原G1 arrest之現象。細胞增殖方面，以磷酸化NFκB入核表達訊號分析，顯示Ibrutinib處理或抗藥性細胞與正常細胞無顯著差異，說明FOXP1介導抗藥性的產生不是因為細胞增殖能力上升造成。由DNA斷裂產生之γ-H2AX評估DNA複製壓力，顯示DLBCL細胞由於其原生B細胞藉由RAG1/RAG2進行抗體重組會造成增殖的同時DNA持續斷裂，Ibrutinib的處理由於減緩了增殖，故使DNA斷裂的狀況也跟著降低。有趣的是，雖然DNA斷裂情況嚴重，但僅有少數細胞凋亡，我們認為可

能是DNA修復機制與DNA斷裂達到平衡，使DLBCL細胞在增殖的同時不至於造成凋亡。我們以ATR-Check1與ATM-Chk2評估DNA修復能力，顯示在抗藥性細胞株中有高度ATR-Check1表達，而在shFOXP1時減少至與parental HT類似，說明Ibrutinib的處理使DLBCL細胞透過增加FOXP1來增加修復能力與適度調節細胞週期，進而使細胞在不凋亡的狀況下持續生長。如果DNA的修復與斷裂達到平衡使DLBCL細胞不發生凋亡，在Ibrutinib抗藥性細胞株中則是透過FOXP1的增加來加強修復能力，使細胞克服增殖造成的斷裂而繼續生長，代表抑制Check1的活性可能可以藉由阻斷其

修復作用使DNA斷裂失去平衡，因此我們使用Check1抑制劑(CHIR-124)與Ibrutinib進行組合療法，結果顯示加入Check1抑制劑後，Ibrutinib造成的G1 arrest消失，而在加入更高劑量時，則觀察到大量細胞凋亡，證明了FOXP1-ATR-Check1 axis對於Ibrutinib的抗藥性機制，也說明為何DLBCL細胞可能對化療藥物產生抗藥性的潛在機制。